Cuando Forlán tenía sólo diez años, su hermana Alexandra sufrió un grave accidente de tráfico, a consecuencia de lo cual se dañó la espina dorsal, tuvo que estar seis meses conectada a un respirador artificial, y hoy se encuentra en silla de ruedas.
Según la prensa inglesa, la historia de su hermana le conmovió de tal manera que le prometió a sus padres ser algún día futbolista profesional para poder pagar los altos gastos médicos que generaba la condición de su hermana. Esto es una fábula, ya que Alejandra lo aclaró expresamente en el programa periodístico Pan y Circo de Canal 10 de Montevideo el 8 de agosto de 2007.
Como futbolista se dio a conocer en Independiente de Avellaneda, en Argentina, club en el que recaló con diecisiete años, procedente de las divisiones inferiores de Peñarol de Montevideo. Debutó en el primer equipo el 25 de octubre de 1997.
Con la camiseta de Independiente de Avellaneda mostró todas sus cualidades y capacidad goleadora. Internacionalmente, jugó la Copa Libertadores de América.
Tras jugar en las inferiores de Peñarol y Danubio (uruguayos) y el Club Atlético Independiente de la Liga argentina, fichó por el Manchester United FC de Inglaterra, en enero de 2002, por petición expresa de Sir Alex Ferguson. Luego de un inicio irregular en su primera media temporada en donde no pudo anotar goles, ganó la Premier League en la temporada 2002-03 y la FA Cup en 2003-04.
Sus compañeros del Manchester siempre admiraron su solidaridad y compromiso, y su nulo interés por los lujos, la "juerga" o cosas superfluas.
El 31 de agosto de 2004 fue transferido al Villarreal CF de España, donde ganó el Trofeo Pichichi de la liga española y la Bota de Oro europea, compartida con el jugador francés del Arsenal FC Thierry Henry, al anotar 25 goles durante la temporada 2004-2005. Además Diego Forlán es el máximo goleador de la historia del Villarreal en la Primera División de España con 54 goles.
El 30 de junio de 2007 se confirmó su fichaje por el Atlético de Madrid por 23 millones de euros, más primas en función de objetivos conseguidos.
El 8 de mayo de 2008, Diego Forlán se convirtió en el máximo goleador uruguayo de la Liga española con 69 goles, superando a José Luis Zalazar el cual tenía 67 goles. Forlán hizo su gol 69 contra el Espanyol.
Durante la temporada 2008/2009 el jugador uruguayo del Atlético de Madrid se ha hecho con el Trofeo Pichichi y la Bota de Oro, marcando 32 goles. Diego Forlán es considerado uno de los mejores delanteros centros (9) del mundo caracterizandose por su versatilidad y frialdad al definir con ambas piernas